Il s'agit de la seconde saison adaptant la série de romans Durarara!!. Les événements de cette saison se passent 6 mois après ceux de la saison 1.
Ryûgamine Mikado et Anri Sonohara continuent leurs études tandis que leur ami Masaomi Kida, qu'ils n'ont pas revu depuis 6 mois, est toujours en fuite avec Saki, sa petite amie. Toutefois, il est toujours en contact avec son meilleur ami via le tchat des Dollars.
En plus des personnages déjà connus, quelques nouveaux venus font leur apparition dans cette saison : Mairu et Kururi Orihara, les petites soeurs d'Izaya, entrent réellement en scène ; Emilia Kishitani, la belle-mère de Shinra ; Aoba Kuronuma, un nouvel élève du lycée Raira ; Akane Awakusu, petite-fille du chef d'une bande de yakuza ; Vorona, assassin russe ; etc....