Créé comme un réamorçant de la franchise de Casshern, Casshern Sins raconte l'histoire d'un monde où les robots subjugue l'humanité après avoir pris conscience d'eux-même. Leur leader, Braiking Boss, gouverne sur le monde sans aucune possibilité de rébellion. Un jour, une fille mystérieuse nommée Luna est appelé par le peuple, pour apporter le salut de l'humanité. La considérant comme une menace potentielle, Braiking Boss a envoyé trois de ses guerriers cyborg les plus puissants pour disposer de Luna : Casshern, Dio et Leda. Casshern, le guerrier le plus fort, réussit à traquer et tuer Luna, cependant, cela déclenche un événement cataclysmique qui s'ensuit de la fin du monde. Des centaines d'années plus tard, l'atmosphère du monde est remplie de poison et, en raison de l'incapacité de la plupart des gens restants à se reproduire et de la menace constante posée par les robots, l'humanité est au bord de l'extinction.
Les robots, dont les corps mécaniques rouillent et corrodent rapidement à cause de l'environnement toxique, sont forcés de constamment remplacer leurs parties endommagées, si les pièces de rechange peuvent être trouvées en bon état. En ces temps misérables, Casshern, qui avait disparu après l'assassinat de Luna, est de retour sans souvenir de ce qu'il est ou de ce qu'il avait fait. Il s'engage donc dans un voyage pour découvrir la vérité sur lui et son vrai but.
