Vers la fin d'un XIXème siècle imaginaire et particulièrement gothique, le jeune Allen Walker est un exorciste appartenant à un ordre spécial créé par le Vatican. Le but de cet ordre est d'affronter et d'éliminer des démons appelés Akuma, ainsi que celui qui les créé, le Comte Millénaire, dont le but est de détruire le monde. Pour mener à bien ce combat, les exorcistes disposent chacun d'une "Innocence", sorte d'arme personnelle fantastique.
Les "Innocences" sont des armes Anti-Akumas. Elles furent créées il y a 7000 ans. Elles ont été utilisées pour vaincre une première fois le Comte Millénaire, mais malgré cette victoire, la Terre paya un lourd tribut, cet épisode à été nommé dans la Bible, le Déluge. Pour qu'une "Innocence" fonctionne, il faut qu'elle soit en possession d'une personne compatible. Il existe plusieurs types d'innocence, mais la plus rare est celle de type symbiotique, c'est-à-dire que l'"Innocence" fait partie du corps de son utilisateur.
Les exorcistes, appelés aussi prêtres noirs, détiennent des "Innocences pour combattre les Akumas. Sur le terrain, ils peuvent communiquer entre eux ou avec leur base avec de petites radios volantes appelées Golem. Les exorcistes sont reconnaissables par leurs longs habits noirs et leur crucifix cousu sur la poitrine.
Les Akumas (démon en japonais) sont des âmes de défunts que le Comte Millénaire a emprisonnées dans le corps d'un proche de la victime pour en faire sa marionnette. Ils sont d'apparences humaine, mais peuvent se changer en armes pour le combat. Ils deviennent aussi plus forts et plus intelligents en tuant des humains : on dit alors qu'ils évoluent.
Il y a deux façon de détruire un Akuma, la première est d'utiliser une "Innocence" donc l'âme emprisonnée est alors libérée, la seconde est par auto-destruction sur ordre du Comte Millénaire ou d'un membre de la famille Noah donc l'âme emprisonnée est alors détruite.
